Série NOACs: RE-LY, o primeiro passo para a nova era da anticoagulação oral

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561

            A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais prevalente no mundo, acometendo cerca de 2-3% de toda a sua população e incidência em ascensão com o avanço da idade (Tratado de Doenças Cardiovasculares, Braunwald, 9ªEd, 2013). Os pilares do seu tratamento são a terapia de controle (de ritmo ou de frequência cardíaca) e a prevenção de eventos embólicos, através da anticoagulação. Esta até então era feita pelo uso da varfarina, um antagonista da vitamina K que interfere largamente na cascata de coagulação (inibe a produção dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S). Além disso, outros inconvenientes são a interação com uma variedade enorme de alimentos e outros medicamentos, com efeitos imprevisíveis na taxa de anticoagulação e variação das doses terapêuticas e tóxicas inclusive no mesmo paciente. O resultado disso é um tempo na faixa terapêutica (TTR – time in terapeutic range) muito aquém do desejado, com necessidade de dosagem regular do RNI e ajustes de dose tão frequentes que poderiam causar dor física em assistentes e assistidos, motivo pelo pode-se dizer que a prevenção de eventos embólicos era o maior ponto fraco da terapia de FA.

                Este grande empecilho à condução dos casos desta arritmia recebeu um poderoso upgrade quando a Boehringer trouxe um reforço a esse pilar terapêutico: a dabigatrana, um inibidor específico da trombina, surgia com a proposta de um efeito anticoagulante preciso e previsível, com pouca dependência de interação medicamentosa e sem dependência de controles laboratoriais. E para comprovação do efeito miraculoso e revolucionário deste nova droga, foi desenhado o estudo RE-LY.

                Grande ensaio clínico randomizado, multicêntrico (951 centros em 44 países), de grupos paralelos, envolveu cerca de 18000 pacientes para comparar dabigratrana nas doses de 220 mg/dia e 300 mg/dia com a varfarina na prevenção de AVC e eventos embólicos em pacientes com FA. O objetivo primário de não-inferioridade das duas doses de dabigatrana para a prevenção destes eventos (com limite superior de RR tolerável de até 1,46), além de análise de segurança, por meio de eventos hemorrágicos maiores.

                Ao fim de 2 anos de randomização, 18113 pacientes haviam sido alocados nos 3 diferentes grupos, com uma idade média de 71 anos, peso médio de 82 Kg, FA paroxística, persitente e permanente igualmente representadas, com CHADS2 de baixo, intermediário e alto risco também equilibrados. Houve uma taxa de abandono das terapias de 20,7%, 21,2% e 16,6% nos grupos 220 mg, 300 mg e varfarina, respectivamente.

                A análise do desfecho primário (por intenção de tratar – ITT) provou não inferioridade das duas doses de dabigatrana em relação à varfarina, [dabigatrana 220 vs varfarina RR 0,91 (IC 95% 0,74-1,11, P<0,001) / dabigatrana 300 vs varfarina RR 0,66 (IC 95% 0,53-0,82, P<0,001)]. Aqui cabe uma ressalva, afinal é sabido que a ITT aproxima os resultados dos grupos, o que é protetor da hipótese nula em ensaios de superioridade mas favorece a hipótese alternativa em estudos de não-inferioridade. A análise mais apropriada seria per-protocol ou as-treated. Leitura adicional sugerida:

http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com.br/2011/09/estudos-de-nao-inferioridade-II

E o bom nem sempre é inimigo do ótimo. Além de não-inferior, a dabigatrana 300 mg/dia foi superior à varfarina com uma espantosa redução relativa do risco (RRR) de 0,34 (IC 95% 0,53-0,82, P<0,001). Antes de prosseguir, é importante ressaltar que esse RRR pode ser ainda melhor, ao se observar que o TTR dos pacientes do grupo da varfarina foi de formidáveis 64%, quando os estudos citam TTR no mundo real que podem girar em torno de 30-40%.  

Ao se observar a redução absoluta do risco (RAR) de 0,58 da dabigatrana 300 mg/dia em relação à varfarina, pode-se pensar que esse benefício não é tão imponente como pareceu a princípio (NNT 172, IC 95% 125-322). Mas deve-se ter em mente que todos os grupos obtiveram uma pequena taxa de eventos (1,53% dabigatrana 220, 1,11% dabigatrana 300 e 1,69% varfarina), o que pode ser explicado pelo fato de todos os grupos estarem recebendo tratamento eficaz e pela prevalência razoável de pacientes CHADS2 baixo, portanto sob menor risco de eventos embólicos. A RAR é influenciada pelo perfil de gravidade dos paciente da amostra, enquanto a RRR é uma característica inerente ao tratamento. 34% de RRR será 34% em qualquer perfil de gravidade.

                Na análise de desfechos de segurança, não houve diferença estatisticamente significante entras as taxas de sangramentos maiores dos três grupos, com a dabigatrana 220 mg/dia obtendo significância na redução deste evento (2,71% dabigatrana 220 vs 3,36% varfarina, RR 0,8, IC 95% 0,69-0,93, P=0,003). No entanto, observa-se apenas uma tendência a significância entre as duas doses de dabigatrana (3,11% dabigatrana 300 vs 2,71% dabigatrana 220, RR 1,16, IC 95% 1,0-1,34, P=0,052), o que reforça a segurança de ambas as doses no que diz respeito aos efeitos maléficos hemorrágicos.

                Concluindo, o pioneirismo da dabigatrana abriu portas para a vislumbre de um tratamento menos errático para os paciente com FA, não só com uma comodidade posológica que simplifica e sistematiza a anticoagulação, mas com eficácia na redução dos eventos embólicos sem incremento de risco de eventos hemorrágicos. Sem dúvida, um grande passo para o conforto e outro maior ainda para eficiência da terapia da fibrilação atrial.